细胞治疗是利用患者自体(或同种异体）的细胞，对组织、器官进行修复的治疗方法。然而因为细胞是一个成分复杂、精细调控的活的有机整体，要将其用作药物面临着很大的挑战。因此细胞治疗虽有百年历史，但直到2017年第一个嵌合抗原受体T细胞（CAR-T)疗法获批上市，才标志着现代医学进入细胞治疗时代。

细胞治疗主要包括干细胞治疗和免疫细胞治疗。干细胞应用广泛，不同来源的干细胞产品为多种神经系统、免疫系统相关复杂难治的疾病的治疗提供了有效途径。

T细胞与免疫治疗重点实验室、医学生物学重点实验室、中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院；常州西太湖细胞治疗前沿技术研究院；天津细胞生态海河实验室等团队，在行业期刊《医学研究杂志》（第53卷2024年7月第7期）上发表了题为《细胞治疗技术分类和发展历程》的综述报告。该报告对整个细胞治疗技术的分类、发展历程和最新的研究进展及挑战进行综述，希望能为整个行业的快速发展提供助力。报告主要内容摘要如下：

利用药物作为手段对疾病进行干预是医学研究的重要目标之一。历史上，以合成阿司匹林和重组人胰岛素为里程碑，人们先后开启了化学药物治疗和生物药物治疗时代。

2017年，嵌合抗原受体T细胞产品Kymriah的推出标志着人类迈向细胞治疗新时代。

细胞治疗(cell therapy）是以自体或同种异体的细胞为载体，以外源基因表达蛋白为作用分子，对组织、器官进行修复的治疗方法。细胞是人体结构功能的基本单位，与分子药物比较，它能够整体应对更复杂的疾病。

细胞治疗以细胞工程、抗体工程、基因工程技术和合成生物学为技术支撑，近年来发展迅速。

目前细胞治疗领域面临诸多挑战，对质控、安全性评价、疗效评价和监管提出了更高的要求。同样由于细胞治疗巨大的潜力，其在未来医疗健康领域研究中充满了机遇。

干细胞治疗 

干细胞具有再生为各种组织器官和人体细胞的潜能，干细胞治疗通过将健康干细胞移植至患者体内，修复或替换受损细胞或组织，达到治疗疾病的目的。

常用的干细胞分为胚胎干细胞（embryonic stemcell,ESC）、间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC）、造血干细胞（hematopoietic stem cells,HSC）和诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells,iPSC）。

胚胎干细胞具有无限增殖、自我更新和多向分化的特性，是全能干细胞。但由于胚胎干细胞来源存在破坏胚胎的伦理道德问题，是禁止被研究的，因此人们一直在致力于寻找各类替代方案。

间充质干细胞是成体干细胞，具有高扩增能力、多分化潜能，能修复多种组织器官。常见的间充质干细胞类型有骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞和脐带血间充质干细胞等。

间充质干细胞输入途径多样、免疫排斥反应低、取材方便且涉及伦理问题少。

1995年，科学家Lazarus等展示间充质干细胞在临床移植治疗中的安全性。

2004年报道MSC有效治疗移植物抗宿主患者。

2010年，首个间充质干细胞产品用于治疗皮下组织缺损。

2012年，首例异体脐带血间充质干细胞制剂，针对退行性关节炎Cartistem治疗上市。

目前，全球共批准十多款间充质干细胞产品，主要用于组织修复和免疫调节。

造血干细胞也是一种成体干细胞，具有分化成各类成熟血细胞的潜能。

造血干细胞来源包括骨髓、胎盘、脐带和外周血。造血干细胞移植技术广泛应用于血液系统疾病和自身免疫疾病，由于需要严格配型，部分患者可能无法使用造血干细胞治疗，但其仍为血液系统疾病治疗带来了新方向。目前全球已批准8种脐血产品，2种基于自体造血干细胞的基因疗法和1种现货型造血干细胞疗法产品。

诱导多能干细胞（iPSC）是通过导入特定转录因子将终末分化的体细胞重编程为多能性干细胞。

2006年，日本科学家Shinya Yamanaka报道将4种转录因子引入小鼠成纤维细胞，诱导其产生具有全能性的诱导多能干细胞，并因此在2012年被授予诺贝尔生理学或医学奖。

诱导多能干细胞在各领域都引发了广泛关注，其避免了相关伦理问题，免疫排斥风险低，目前正尝试将诱导多能干细胞分化免疫细胞用于肿瘤免疫治疗，iPSC分化的胰岛细胞治疗糖尿病，iPSC分化的神经细胞治疗帕金森、阿尔茨海默症等。

免疫细胞治疗 

不同于干细胞治疗，免疫细胞治疗正处于起步期。

2013年肿瘤免疫治疗被《科学》杂志评为年度科学突破，以嵌合抗原受体T细胞为代表的细胞过继免疫治疗是其中重要部分。细胞过继免疫治疗（ACT)是通过将体外活化扩增的、天然的、或通过基因工程技术修饰的免疫细胞回输体内，发挥抗肿瘤免疫反应的方法。

常用免疫细胞包括混合淋巴细胞、天然或基因工程修饰的固有免疫细胞、肿瘤抗原特异性的TCR-T细胞和CAR-T细胞。

1. 混合淋巴细胞

早期的细胞过继免疫治疗都使用混合淋巴细胞体系，包括淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activated killer,LAK)、肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes,TIL）和细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine- induced killer，CIK）。

LAK细胞具有广谱抗瘤作用，其主要为自然杀伤细胞和T细胞，1985年自体LAK细胞与白细胞介素(interleukin,IL)-2治疗转移性肿瘤，开启ACT 肿瘤治疗先河。同样，因大量使用ⅡL-2，LAK细胞治疗存在严重毒性不良反应。

1986年首次从肿瘤组织中分离出TIL，其抗肿瘤效果是LAK细胞的50-100倍。TIL的主要成分以CD8+T细胞为主。TIL具有优越的趋化性、肿瘤渗透性及多靶点靶向，特异性强，疗效好，但定制化程度高，生产要求高且操作复杂，不利于大规模应用。

CIK细胞是一种通过体外CD3抗体联合多细胞因子激活的非MHC限制性的强大抗肿瘤活性的异质细胞群，其增殖倍数和杀毒活力均优于LAK细胞，目前国内已有超百家医疗单位开展CIK细胞技术的相关研究。

2. 天然或基因工程修饰的固有免疫细胞

自然杀伤细胞(NK)、自然杀伤T细胞(NKT)、γδT细胞、树突状细胞（DC）和巨噬细胞（M φ）都属于固有免疫细胞。

与T细胞比较，它们能优势定植于实体肿瘤高发组织区域，或成为实体瘤治疗的重要方式，因此越来越受到关注。

除了天然的细胞以外，基因工程改造的策略(如CAR - NK、CAR -NKT、CAR - γδT、CAR - M、CAR -DC等）也在研发中，并有良好前景。

非MHC限制性的优势，使得基因工程同种异体固有免疫细胞有望制成现货产品，打破免疫细胞治疗“个体化定制”的技术壁垒，为“通用”疗法提供可能。

（1）NK细胞：NK细胞是重要的固有免疫细胞，占循环淋巴细胞的10%~15%，其对靶细胞的杀伤不需要特异性激活，对肿瘤细胞具有非MHC限制性的杀伤作用。

将特异性靶向肿瘤的CAR分子导入天然NK细胞构建的CAR-NK细胞具有肿瘤浸润能力，不仅通过CAR分子识别肿瘤，而且通过NK细胞受体自身来杀伤肿瘤。

2005年，靶向CD19的CAR-NK细胞被首次报道，目前CAR-NK细胞治疗处于临床试验阶段，CAR-NK细胞疗法仍面临如NK细胞的体外扩增、抗原丢失和肿瘤微环境对细胞体内活性的影响等挑战。

（2）NKT细胞：NKT细胞同时具有T细胞受体和NK细胞受体，其表达半恒定的TCR链，能识别CD1分子递呈的脂类抗原和糖脂α-GalCer。NKT能大量产生细胞因子，发挥免疫调节作用，并具有类似NK细胞的细胞毒性作用。

目前活化NKT细胞的免疫治疗策略包括给予α-GalCer或递呈α-GalCer的DC体内活化NKT细胞以及过继回输体外活化的NKT细胞。同时诸如CAR-NKT细胞等也在研发中，已有靶向CSPG4、GD2和CD19的CAR-NKT细胞，基于NKT细胞的全新联合治疗策略正在探索阶段，有望在未来取得突破。

（3）DC：DC是在体内功能最强的抗原递呈细胞，能有效激活初始T细胞的抗肿瘤免疫应答。基于DC的免疫疗法中，最为成熟的是DC疫苗。

2010年第一款靶向晚期前列腺癌Provenge的DC疫苗就被FDA批准上市。此外，充分利用DC的活化能力，激活非特异性的CIK细胞(DC-CIK），肿瘤特异性更强的TIL（DC-TIL），联合应用的治疗实效更佳；为DC装载CAR分子，使其特异性靶向肿瘤细胞，递呈抗原的CAR-DC技术在小鼠试验中取得了良好的治疗效果。

（4）肿瘤抗原特异性的TCR-T细胞和嵌合抗原受体CAR-T细胞：与固有免疫细胞比较，T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤更特异且持久。然而，因为肿瘤特异性T细胞的比例低，因此需要通过体外改造，产生大量能特异性识别肿瘤的T细胞。TCR-T和CAR-T是最常见的两种T细胞基因工程化改造策略。

TCR-T细胞：TCR-T疗法通过基因重组，将特异性识别肿瘤抗原的外源TCR分子导入天然T细胞，从而有效识别和杀伤肿瘤细胞。2002年，首个用肿瘤相关抗原MART-1特异性TCR基因修饰的T细胞过继治疗肿瘤患者，开启了TCR-T细胞治疗的先河。

2022年，首个获得FDA批准的TCR-T疗法Kimmtrak出现，用于无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM）成人患者。TCR-T疗法的适应证包括黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌等12种肿瘤，以及CMV感染、HPV感染、自身免疫性脑炎和1型糖尿病等4种其他疾病。

CAR-T细胞：CAR-T细胞疗法自1989年被研发以来已经经历从第1代到第3代的蜕变，疗效逐渐提高，它是免疫细胞治疗领域中最具前景的发展方向之一。2017年，来自诺华和吉利德的两款CAR-T产品相继问世，2017年也被称为免疫细胞治疗元年。

2021年6月，国内首款细胞疗法，靶向CD19CAR-T阿基伦塞注射液获批上市。目前，全球已有8款CAR-T疗法上市，其中6款靶向CD19，2款靶向BCMA，这些疗法主要用于治疗血液系统恶性肿瘤。

总之，现代医学已进入细胞治疗时代，成为当前医学领域的一个重要发展趋势，细胞治疗正逐步成为治疗多种疾病的重要手段，它利用细胞的再生、修复及免疫调节等特性，为传统医疗手段难以攻克的疾病提供了新的治疗希望，标志着医学科技的重大飞跃。