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项目名称：淋巴细胞注射液针对驱动基因突变阴性非小细胞肺癌辅助治疗Ila期临床研究

主要目的：

1、评估驱动基因突变阴性非小细胞肺癌接受根治切除术后标准辅助治疗序贯LM103 TILs细胞疗法对比根治切除术后标准辅助治疗的安全性和耐受性； 

2、评估驱动基因突变阴性非小细胞肺癌接受根治切除术后标准辅助治疗序贯LM103 TILs细胞疗法对比根治切除术后标准辅助治疗的有效性。

次要目的：评估术后标准辅助治疗序贯LM103 TILs细胞疗法对接受根治切除术驱动基因突变阴性非小细胞肺癌生活质量的影响。

1、预期生存期≥3个月；

2、经病理诊断为非小细胞肺癌： a) 接受术前新辅助治疗（含PD-1抗体）； b)筛选时： i.术后驱动基因等检测突变阴性（无EGFR、KRAS敏感突变、ALK融合、ROS1融合等）； ii.术后无疾病复发（包括局部复发）； iii.预期完成标准辅助治疗。

3、术前筛选时，手术取材样本大于1.0 cm3可用于TILs制备；

4、筛选时，术前（新辅助治疗结束后7~10天）和根治术后3-7天的循环肿瘤DNA检测结果为阳性且未达pCR；

5、筛选时，东部肿瘤协作组织（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状况评分为0或1；

6、筛选时，实验室检查结果提示受试者有良好的器官功能： a)血液学（14天内未输血以及未接受血液成分或粒细胞集落细胞因子治疗）： 中性粒细胞绝对计数≥1.0×109/L； 血小板计数≥80×109/L； 血红蛋白≥90 g/L； 淋巴细胞计数≥0.8×109/L，或淋巴细胞百分比≥20%； 白细胞计数≥3.0×109/L。 b)肝脏： 血清总胆红素≤1.5×正常值上限；对于肝转移或有证据证实/怀疑患吉尔伯特病的受试者，TBIl≤3×ULN； 天冬氨酸氨基转氨酶和丙氨酸氨基转氨酶≤3×ULN；对于肝转移的受试者，AST和ALT≤5×ULN。 c)肾脏： 血肌酐≤1.5 mg/dL（或132.6 μmol/L）或肌酐清除率计算值≥60 mL/min（Cockcroft-Gault公式计算）； 尿蛋白≤2+（若尿蛋白为2+，需收集24小时尿蛋白测定，其总量需≤1 g允许入组）。 d)凝血功能：国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间）≤1.5×ULN（除非受试者正在接受抗凝剂治疗，并且凝血参数（INR和APTT）处在使用抗凝剂治疗的预期范围内）； e)甲状腺功能：促甲状腺激素正常，或TSH异常但血清游离三碘甲状腺原氨酸和血清游离甲状腺素正常（针对甲状腺功能减退的受试者TSH异常但FT4正常）。可接受药物控制的正常的甲状腺功能，如口服优甲乐替代治疗患者； f)肺功能：肺功能检查第一秒用力呼气容积＞60%或FEV1/用力肺活量＞0.7； g)血氧饱和度≥93%； h)超声心动图检查左心室射血分数≥50%。

7、有生殖能力的男性或有怀孕可能性的女性受试者，试验过程中使用有效的避孕方法（如口服避孕药、宫内避孕器或屏障避孕法结合杀精剂），直至研究治疗开始后12个月。

1、既往5年内患有除研究疾病外的其它恶性肿瘤病史，但除外经治疗后可预期痊愈的恶性肿瘤（包括但不限定于经充分治疗的甲状腺癌、宫颈原位癌、基底或鳞状细胞皮肤癌或根治性手术治疗的乳腺导管原位癌）；

2、既往治疗引起的不良反应未恢复至常见不良事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）（v6.0）1级及以下（除外脱发及神经毒性，经研究者判断长期存在不能恢复至2级的甲减、肾上腺皮质功能减退及垂体功能减退）（仅适用于筛选）；

3、既往接受任何免疫治疗期间出现过永久停药的任何CTCAE（v6.0）免疫相关不良反应（irAE）且严重程度等级>3级；

4、签署知情同意书前2个月内，或计划在研究期间接受疫苗接种者（仅适用于筛选）；

5、手术前3周内接受过全身系统性细胞毒性药物治疗、放疗、靶向治疗（小分子靶向药停药时间可缩短至所使用药物的5个半衰期）、抗血管生成药物和有抗肿瘤适应症和机制不明的草药/中成药，肿瘤组织采集前14天接受过全身使用的皮质类固醇（>5 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素）或其他免疫抑制药物（仅适用于术前筛选）；

6、目前或签署知情同意书前4周内参加其它药物或生物治疗的临床试验；

7、签署知情同意书前6个月内接受过TIL细胞治疗、同种异体T细胞治疗或自然杀伤（Natural Killer，NK）细胞治疗；

8、经研究者判断存在需要在研究期间使用糖皮质激素（即>5 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素）或其他免疫抑制药物，不包括局部经皮吸收的糖皮质激素（仅适用于筛选）；

9、既往接受过异体造血干细胞移植或实体器官移植；

10、患有中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。曾接受过脑转移治疗的受试者可考虑参与本研究，前提是病情稳定至少6个月，在LM103回输前4周内经影像学检查确定未发生疾病进展，无证据表明发生了新的或扩大的脑转移（仅适用于筛选）；

11、患有或可疑存在活动性自身免疫性疾病，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病等；

12、患有临床症状或需要对症处理的大量胸水或腹水；

13、现患或既往间质性肺病不可逆的患者（放疗引起的除外）；

14、患有严重的心脑血管疾病，如：控制不佳的高血压（收缩压＞140 mmHg和/或舒张压>90 mmHg）或肺动脉高压；不稳定型心绞痛或研究用药前6个月内有过心肌梗死、进行过冠脉搭桥术或支架植入术；慢性心力衰竭且心功能≥2级[纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）分级]；Ⅱ度以上心脏传导阻滞；研究用药前6个月内发生脑血管意外或短暂性脑缺血发作；

15、需要立即干预的食管或胃静脉曲张（如绑扎或硬化治疗）或根据研究者的意见或胃肠病学专家或肝脏病学专家认为其出血风险较高，有门静脉高压证据（包括影像学检查发现脾大）或既往有静脉曲张出血病史的患者在入组前3个月内必须接受内镜评估；

16、不受控制的代谢紊乱，如糖尿病患者（糖化血红蛋白≥8.0%）、糖尿病酮症酸中毒等，或其它非恶性肿瘤器官或全身性疾病或癌症继发反应，并可导致较高医学风险和/或生存期评价不确定性；

17、患有需全身治疗的活动性感染；

18、人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）抗体检测结果阳性者；梅毒螺旋体抗体（Treponema Pallidum Antibody，Tp-Ab）阳性者；活动性乙型肝炎乙型肝炎表面抗原（Hepatitis B Surface Antigen，HBsAg）阳性或乙型肝炎核心抗体（Hepatitis B Core Antibody，HBcAb）阳性者同时且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（Hepatitis B Virus Deoxyribonucleic Acid，HBV-DNA）拷贝数阳性[定义为超过研究中心检测上限]）；活动性丙型肝炎（丙型肝炎病毒[Hepatitis C Virus，HCV]抗体检测结果阳性且进一步筛查为丙型肝炎病毒核糖核酸[Hepatitis C Virus Ribonucleic Acid，HCV-RNA]阳性[若HCV-RNA阴性允许入组]）；已知存在活动性肺结核（Tuberculosis，TB）。怀疑有活动性TB的受试者，需检查胸部X线、痰液以及临床症状和体征排除；

19、具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍史者；

20、妊娠或哺乳期妇女；

21、已知对试验用药品以及LM103产品配方的任何成分过敏者；

22、经研究者判断，存在可能会增加参加研究相关的风险、或者可能干扰研究结果的解释的其它重度、急性或慢性医学疾病或精神疾病或实验室异常。

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