项目名称：一项评价自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液（GC101 TIL细胞注射液）治疗晚期非小细胞肺癌患者安全性和有效性的开放标签、单臂、Ⅰb/II期临床试验（MIZAR-005）

Ib期主要目的：评价GC101 TIL细胞注射液在晚期非小细胞肺癌患者中的安全性；

次要目的：评价GC101 TIL细胞注射液在晚期非小细胞肺癌患者中的有效性。 

II期主要目的：进一步评价GC101 TIL细胞注射液在晚期非小细胞肺癌患者中的有效性。

次要目的：评价GC101 TIL细胞注射液在晚期非小细胞肺癌患者中的安全性。

1、签署书面知情同意书（ICF），而且能够遵守方案规定的访视及相关程序；

2、年龄≥18岁，且≤75岁，男女不限；

3、经细胞学或组织病理学诊断明确的晚期非小细胞肺癌患者，且满足如下标准： Ib期分为以下两个队列： 队列A：入组既往经基因检测明确驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者，要求经过靶向（如果存在已上市的靶向药物）及含铂化疗治疗失败的患者（治疗失败定义为接受系统治疗，在治疗期间或治疗后疾病进展或对治疗药物不能耐受；不能耐受指患者接受治疗后出现的：实验室、症状性不良反应达到药品说明书中规定的停药标准）； 队列B：入组驱动基因阴性的非鳞非小细胞肺癌和已知驱动基因阴性或状态未知的鳞状非小细胞肺癌患者，既往接受过同步的或序贯的PD-(L)1抑制剂和含铂化疗的治疗后发生疾病进展； II期入组既往经基因检测明确EGFR突变阴性，ALK阴性和ROS-1阴性的非小细胞肺癌患者，满足以下条件之一： （1）如患者已知携带其他可靶向治疗的基因突变（如KRAS G12C突变、BRAF V600突变、MET 14外显子跳跃突变、HER-2突变、RET融合、NTRK融合）一个或多个，必须接受过至少1种批准的靶向治疗，且研究者认为额外的靶向治疗不符合研究参与者的最佳利益。同时，需含铂化疗治疗失败； （2）其他情况下（如无其他可靶向基因，或上述基因突变情况未知等），需含铂联合治疗和PD-(L)1 单克隆抗体治疗（与含铂化疗同期或序贯给药）失败。

4、取样前具有可行切除活组织的肿瘤区域以分离TILs：所取组织体积必须＞150 mm3，取样病灶未接受过局部治疗（如放疗、射频治疗、溶瘤病毒等）；

5、在预处理前至少有1个可测量病灶（根据RECIST1.1标准[详见附录10]）；

6、ECOG评分0-1分；

7、预计生存期大于6个月；

8、取样前按下述实验室检查结果定义，有足够的血液学和终末器官功能，可由研究者综合判定，参考如下： 血常规： ？中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L； ？淋巴细胞绝对计数（ALC）≥0.5×109/L； ？血小板（PLT）≥90×109/L； ？血红蛋白（HGB）≥90 g/L； 凝血功能： ？凝血酶原时间国际标准化比率（INR）≤1.5×ULN，除非前7天内有接受抗凝血治疗； ？部分凝血酶原时间（APTT）≤1.5×ULN，除非前7天内有接受抗凝血治疗； 肾功能： ？血清肌酐≤1.5 mg/dL（或132.6 μmol/L）或肌酐清除率≥60 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算附录3）； ？尿常规检查尿蛋白少于2+，或24小时尿蛋白定量<1 g； 肝功能： ？谷草转氨酶（AST/SGOT）≤3×ULN； ？谷丙转氨酶（ALT/SGPT）≤3×ULN； ？总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN； ？白蛋白≥25 g/L 注：如果肝转移患者，谷草转氨酶和谷丙转氨酶需≤5×ULN；对具有Gilbert综合征病史/疑似该病的患者，总胆红素（TBIL）需≤3×ULN。

9、绝经前并未接受过绝育手术的育龄女性须同意从研究治疗（预处理）开始至细胞回输后一年内采用有效避孕措施，且筛选期血清妊娠检查为阴性； *未接受过绝育手术的男性须同意从研究治疗（预处理）开始直至给予细胞回输后一年内，采用有效避孕措施；

10、预处理前成功进行细胞制备。

11、取材前经研究者评估，患者可耐受TIL手术取材，无手术绝对禁忌症。

1、回输前28天内接受系统抗肿瘤治疗（包括临床试验）（除外：桥接治疗、接受小分子药物治疗，治疗结束与入组间隔时间大于该药物5个半衰期）

2、5年内患有目标适应症以外的恶性肿瘤（不包括经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌）

3、签署取样知情同意书后或计划在研究期间接受减毒活疫苗接种

4、未从既往手术或治疗相关不良反应中恢复至≤1级NCI CTCAE 5.0（脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外）；

5、已知链霉素、庆大霉素、莫西沙星、环丙沙星、米卡芬净、环磷酰胺存在过敏史；或对GC101 TIL细胞产品配方的任何成分过敏者；

6、有显著意义的心脑血管疾病史者，包括但不限于筛选前6个月内发生过任何不稳定的心脑血管疾病，如脑血管意外、心肌梗死、不稳定型心绞痛等；纽约心脏病协会（NYHA）大于2级的充血性心力衰竭；取样前射血分数<50%；或严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、II-III度房室传导阻滞等；心电图结果显示有临床意义的异常，如QTcF≥470 ms（女性）或450 ms（男性）（若首次检查异常，可间隔至少5分钟，复测2次，取综合结果/平均值判断合格性）

7、3个月内发生出血：包含但不限于胃底或食管静脉曲张导致的消化道出血、门静脉高压导致出血的风险增高（包括影像学检查发现脾大）、活动性消化道出血等情况；根据研究者的评估有大出血风险：包括但不限于肿瘤包绕或浸润主要血管（如：颈动脉、颈静脉、支气管动脉等）；以及其他出血高风险特征等；

8、不受控制的慢性疾病，如已知没有得到控制的高血压、糖尿病，或其他可导致较高医学风险和/或生存期评价不确定性的情况；

9、肝性脑病、肝肾综合征或Child-Pugh B级或更为严重肝硬化（Child-Pugh分级参考附录附录4）、肝衰竭；

10、合并其它严重的器质性疾病或精神疾病；

11、患有需要治疗的全身性活动性感染，包括但不限于活动性结核，活动性肝炎等；

12、存在以下任何一种传染病感染： ？人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）检测阳性者； ？乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）大于检测下限者，或丙型肝炎病毒抗体（HCV-Ab）阳性且丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV-RNA）大于检测下限者； ？梅毒螺旋体抗体（Tp-Ab）阳性者，且结合病史和/或增加其他检查确认为活动性梅毒感染；

13、活动性的自身免疫性疾病，筛选期仍需要全身性类固醇激素或其他免疫抑制药物治疗的疾病（大于10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他激素）；

14、既往出现过≥3级（NCI CTCAE 5.0）的心脏或肝脏免疫相关不良事件（irAE），或其他≥3级（NCI CTCAE 5.0）免疫相关不良事件（irAE）未恢复或稳定至1级；

15、已知器官同种移植、异体干细胞移植和肾脏替代治疗史、6个月内有TIL细胞治疗、同种异体T细胞、NK细胞治疗史；

16、肺纤维化、间质性肺病、急性肺病的患者；

17、临床不可控制的胸腔积液、腹腔积液、心包积液等；

18、已知软脑脊膜转移患者、已发现且未经针对性治疗的脑转移患者。对于患者已存在脑转移病灶，如既往接受过脑转移治疗，且临床症状和脑部病灶影像学经研究者评估后认为稳定无变化，并且已经停止全身性激素治疗（剂量>10 mg/天泼尼松或其他等疗效激素）≥4周的患者可以纳入。

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